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Glanzlicht biomedizinischer Forschung - Oktober 2011

Herpesvirus - Protein fördert "Cytokin Sturm"

Ein fünfköpfiges Team vom Institut für Medizinische Mikrobiologie und Hygiene der Universität Regensburg hat ein virales Protein identifiziert, das in menschlichen Zellen auf überraschende Weise die Produktion von entzündungsfördernden Cytokinen und anderen immunregulierenden Faktoren aktiviert.

Die Forscher unter Leitung von Privatdozent Dr. Michael Nevels beschäftigen sich schon seit über zehn Jahren mit Mitgliedern der Herpesvirus-Familie, zu denen neben den Herpes Simplex-Viren (Ursache für Lippen- oder Genitalbläschen), dem Varicella-Zoster-Virus (Ursache für Windpocken und Gürtelrose) und dem Epstein-Barr-Virus (Ursache für Pfeiffersches Drüsenfieber und Krebserkrankungen) auch weniger bekannte Vertreter wie das Cytomegalievirus (CMV) gehören. In Deutschland ist fast jeder Zweite mit dem CMV infiziert, wobei das Virus bei immungesunden Menschen nur selten offensichtliche Symptome auslöst. Allerdings persistiert das CMV nach Erstinfektion lebenslang im Körper und kann bei Menschen mit entwicklungsbedingter oder erworbener Immunschwäche lebensbedrohliche Erkrankungen verursachen. So stellt das CMV die häufigste infektiöse Ursache für Schäden bei ungeborenen Kindern dar. Darüber hinaus ist das Virus, auch am Universitätsklinikum Regensburg, für Komplikationen in der Transplantationsmedizin bekannt. Eine Gemeinsamkeit fast aller CMV-bedingter Erkrankungen sind ausgeprägte Entzündungsreaktionen, die zum Teil auf eine massive Cytokin-Produktion in den betroffenen Geweben zurückgehen. Die molekularen Ursachen dieses CMV-assoziierten "Cytokin-Sturms" waren bisher allerdings, vor allem aufgrund der biologischen Komplexität des Virus, weitgehend unbekannt.

Das Regensburger Team konnte nun unter den über 200 verschiedenen CMV-Genprodukten ein virales Protein identifizieren, das einen solchen Cytokin-Sturm begünstigt. Dabei handelt es sich um das Protein "IE1", das entsprechend seinem Namen (IE = immediate-early) ganz am Anfang des Infektionszyklus produziert wird und unter anderem als Transkriptionsregulator fungiert. Mit Hilfe einer in Zusammenarbeit mit dem Kompetenzzentrum für Fluoreszente Bioanalytik (Biopark, Regensburg) durchgeführten, genomweiten Expressionsanalyse konnte gezeigt werden, dass IE1 von insgesamt über 28.000 untersuchten humanen Genen nur eine kleine Gruppe (≤ 25) signifikant aktiviert. Die IE1-aktivierten Gene kodieren fast ausschließlich für immunstimulatorische Proteine. Darunter befinden sich unter anderem "costimulatorische" Proteine (z.B. OX40L und GITRL) sowie entzündungsfördernde Chemokine (z.B. CXCL9, CXCL10 und CXCL11), die aus IE1-exprimierenden Zellen ausgeschleust werden und ein IE1-spezifisches "Sekretom" bilden. Die überwiegende Mehrheit (≥ 80%) der IE1-aktivierten zellulären Gene steht normalerweise unter Kontrolle von Interferon-gamma (IFN- g ), einem zentralen immunmodulatorischen Cytokin. Nach Bindung an seinen Rezeptor auf der Zelloberfläche, löst IFN- g eine Signalkaskade aus, die unter anderem über das zelluläre Protein "STAT1" (signal transducer and activator of transcription 1) zur Aktivierung spezifischer Gengruppen führt. Überraschenderweise zeigten die molekularen Untersuchungen jedoch, dass die Genaktivierung durch IE1 zwar in Abhängigkeit von aktiviertem STAT1, aber völlig unabhängig von IFN- g und anderen Interferonen erfolgt. IE1 scheint also IFN- g -Effekte in Abwesenheit von Interferonen zu imitieren.

Die Forscher vermuten nun, dass IE1 einen wichtigen viralen Pathogenesefaktor darstellt, der entscheidend an den entzündlichen Reaktionen bei CMV-assoziierten Erkrankungen beteiligt ist. IE1 könnte damit künftig auch als Zielstruktur für verbesserte antivirale Interventionsmöglichkeiten genutzt werden, die dringend erforderlich sind. Zur Zeit wird allerdings noch darüber gerätselt, warum ein virales Protein offenbar "absichtlich" Signalwege aktiviert, die als immunstimulatorisch und antiviral gelten. "Bisher hat man sich vor allem auf Mechanismen konzentriert, mit denen Viren sich vor dem Immunsystem des Wirts verstecken oder dieses sabotieren. Das CMV nutzt aber auch Teile des Immunsystems zum eigenen Vorteil", erklärt Dr. Christina Paulus, die zusammen mit Dr. Theresa Knoblach maßgeblich an den Experimenten beteiligt war. Die Forscher könnten sich zum Beispiel vorstellen, dass es durch Entzündungsreaktionen am Ort der Infektion zur Rekrutierung und/oder Differenzierung von infizierbaren Zielzellen (z.B. Monocyten und/oder Makrophagen) kommt, die das Virus aufnehmen und über das Blutkreislaufsystem verbreiten könnten. Darüber hinaus wird vermutet, dass bestimmte Cytokine nicht nur die Expression zellulärer sondern auch viraler Gene stimulieren und damit zur Virusreaktivierung beitragen könnten. Letztlich bestimmen sowohl Prozesse der Immunevasion als auch der Immunstimulation in entscheidender Weise das Gleichgewicht, das dem Virus die lebenslange Persistenz und dem Wirt ein weitgehend symptomfreies Überleben erlaubt.

Originaltitel der Publikation:
T. Knoblach, B. Grandel, J. Seiler, M. Nevels* und C. Paulus* (*gleicher Beitrag). Human Cytomegalovirus IE1 Protein Elicits a Type II Infe rferon-Like Host Cell Response That Depends on Activated STAT1 but Not Interferon-γ. 2011. PLoS Pathogens 7(4):e1002016. Epub 2011 Apr 14. IF 9,079. 

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Letzte Aktualisierung: 30.09.2011 | Online-Redaktion
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