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Glanzlichter biomedizinischer Forschung - April 2015

Sauerstoffradikal-induzierte Arrhythmien entstehen durch Aktivierung von Stress-Kinasen

 

Lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen treten bei Herzinfarkt und Herzinsuffizienz auf und bestimmen wesentlich die Prognose der Patienten. Die derzeitige antiarrhythmische Therapie ist jedoch durch starke Nebenwirkungen der verwendeten Medikamente gekennzeichnet. Deshalb kommt der Erforschung der Mechanismen der Arrhythmieentstehung eine große Bedeutung zu. Seit mehreren Jahren sind Proteinkinasen, welche unter Stress aktiviert werden können, in den Fokus der Wissenschaft gerückt. Diese sind in der Lage, die Funktion von zellulären Ionenkanälen und -transportern so zu beeinflussen, dass es zu einer kurzfristigen Leistungssteigerung des Herzens kommt, was dem Körper beispielsweise hilft, auf die gesteigerten Anforderungen unter Stresssituationen zu reagieren: z.B. Flucht oder Kampf. Leider führt eine dauerhafte Aktivierung dieser Stresskinasen zu Anpassungsvorgängen, die für das Herz sehr nachteilig sind und unter anderem zu Herzrhythmusstörungen führen können. Zu diesen Stresskinasen gehören die Proteinkinase A und die Kalzium-/Calmodulin-abhängige Kinase II. Bisher waren die zellulären Aktivierungsmechanismen nur unzurreichend verstanden. Es konnte zwar gezeigt werden, dass beide Kinasen durch freie Radikale oxidiert und damit aktiviert werden können. Jedoch war die Bedeutung dieses Aktivierungsweges bei Herzinfarkt und Herzinsuffizienz unklar.

In einer aktuellen Arbeit von Wissenschaftlern der Klinik und Poliklinik für Innere Medizin II des Universitätsklinikums Regensburg konnte nun gezeigt werden, dass die Aktivierung der Stresskinasen durch freie Radikale entscheidend an der Entstehung von Herzrhythmusstörungen beteiligt ist. Dies ist insofern bedeutsam, da bei Herzinfarkt und Herzinsuffizienz vermehrt freie Radikale entstehen. Dabei konnten die Forscher ein wichtiges Enzym identifizieren, welches nach Stimulation durch das körpereigene Hormon, das Angiotensin II, verstärkt freie Radikale bildet. Eine vermehrte Angiotensin-II-Stimulation konnte bereits vor Jahren bei Herzinfarkt und Herzinsuffizienz nachgewiesen werden. Die Forscher nutzten zum Nachweis eine genetisch veränderte Maus, bei der die NADPH-Oxidase II nicht mehr vorhanden ist. Diese Maus war vor Herzrhythmusstörungen geschützt. Die Forscher um Prof. Wagner konnten nachweisen, dass die durch dieses Enzym gebildeten freien Radikale in der Tat verantwortlich für die Aktivierung der Stresskinasen waren. Infolge der Aktivierung kam es zu einer veränderten Funktion wichtiger Natriumkanäle und Kalziumkanäle in den Herzmuskelzellen, und es entstanden Herzrhythmusstörungen. Hemmte man die Funktion der Stresskinasen einzeln mittels selektiver Hemmstoffe, konnte jeweils ein Teil der Herzrhythmusstörungen unterbunden werden. Dabei führte die Hemmung der Proteinkinase A zu einem Ausbleiben der Funktionsstörung des Kalziumkanals auf der Außenhaut (Sarkolemm) der Herzmuskelzelle, was eine bestimmte Form der Arrhythmien – so genannte frühe Nachdepolarisationen – unterband. Mäuse, bei denen die Kalzium-/Calmodulin-abhängige Kinase II durch genetische Manipulation fehlte, waren vor einer Störungen der Funktion des sarkolemmalen Natriumkanals und des wichtigen Kalziumkanals im Kalziumspeicher der Herzmuskelzelle geschützt. Damit konnten so genannte späte Nachdepolarisationen verhindert werden. Frühe und späte Nachdepolarisationen charakterisieren Instabilitäten der elektrischen Aktivität der Herzmuskelzellen, die zu schweren, teilweise lebensbedrohlichen Herzrhythmusstörungen führen können. Damit konnten durch die Regensburger Forscher um Prof. Wagner neue Angriffspunkte für die Medikamentenentwicklung zur Verhinderung von Herzrhythmusstörungen gefunden werden. Nun können Substanzen entwickelt werden, welche gezielte die nachteilige dauerhafte Aktivierung der Stresskinasen durch freie Radikale unterbinden, ohne die für die Stressreaktion sinnvolle kurzfristige Aktivierung zu beeinträchtigen.

 

Publikation: 

NADPH oxidase 2 mediates angiotensin II-dependent cellular arrhythmias via PKA and CaMKII.
Stefan Wagner, Christian Dantz, Hannah Flebbe, Azadeh Azizian, Can Martin Sag, Susanne Engels, Johanna Möllencamp, Nataliya Dybkova, Towhidul Islam, Ajay M. Shah, Lars S. Maier. J Mol Cell Cardiol. 2014; 75: 206–215

 

    Kontaktdaten
Prof. Dr. med. Stefan Wagner Prof. Dr. med. Stefan Wagner
Klinik und Poliklinik für Innere Medizin II
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Telefon: 0941 944-7206
E-Mail: stefan.wagner@ukr.de
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Letzte Aktualisierung: 01.04.2015 | Online-Redaktion
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