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Glanzlichter biomedizinischer Forschung

Glykolytische Inhibition als adjuvante Therapie bei Checkpoint-Blockade

Ein Charakteristikum entarteter Zellen ist die Hochregulation des Stoffwechsels, um den Bedarf an Biomolekülen und Energie für das Zellwachstum zu decken. Der verstärkte Abbau von Glukose zu Laktat (Glykolyse), nach dem Erstbeschreiber als Warburg-Effekt bezeichnet, spielt dabei eine entscheidende Rolle.

Das gebildete Laktat muss effektiv aus der Zelle transportiert werden. Da der Transport zumeist mit einem Proton erfolgt, kommt es im Tumormikromilieu zur Akkumulation von Laktat und zur Ansäuerung. Dadurch werden Immunzellen wie T- und NK-Zellen in ihrer Funktion beeinträchtigt, ein Effekt der zum sogenannten "Immune Escape" beiträgt (Brand et al. 2016). Ein weiterer Faktor, der den Tumor vor Immunantwort schützt, ist die Aktivierung von inhibitorischen Molekülen, sogenannten Checkpoints, auf Immunzellen. Die Entdecker dieser Moleküle wurden letztes Jahr mit dem Nobelpreis ausgezeichnet. Bei der Checkpoint Therapie werden diese Moleküle blockiert.

In unserem Projekt konnte nun gezeigt werden, dass ein hoher glykolytischer Index in Biopsien von Melanom-Patienten mit einem schlechteren Ansprechen auf Checkpoint-Inhibition korreliert. In Übereinstimmung mit dieser Beobachtung führte der genetische Knockout des Laktat-produzierenden Enzyms, der Laktat-Dehydrogenase, zu einem verstärkten Ansprechen auf Checkpoint-Therapie in einem murinen Melanom-Modell. Schließlich resultierte die Gabe des nicht-steroidalen Antirheumatikums Diclofenac, welches die Laktatsekretion durch die Blockade der Haupttransporter inhibiert und somit die Ansäuerung im Tumor verringert, ebenfalls zu einer besseren Wirksamkeit der Checkpoint- Inhibition. Die Gabe anti-glykolytischer Substanzen, die den Warburg Phänotyp revertieren, stellt somit eine Möglichkeit dar, die Checkpoint-Therapie zu unterstützen und das Ansprechen von Patienten auf Immuntherapien bei einer Tumorerkrankung positiv zu beeinflussen.

Die Kombination von anti-glykolytischen Substanzen mit Checkpoint-Therapie bringt die Erkenntnisse von drei Nobelpreisträgern zusammen. Dargestellt ist ein fiktives Gespräch zwischen O. Warburg, J.P. Allsion und T. Honjo. Allison und Honjo, die Erstbeschreiber der sogenannten Checkpoint-Moleküle, sind etwas betrübt darüber, dass eine Checkpoint Blockade alleine oftmals nicht ausreicht. Warburg bringt sie auf die Idee, den nach ihm benannten metabolischen Phänotypen zu blockieren, um damit die Effektivität der Therapie zu steigern.

Publikation:

Renner, K.; Bruss, C.; Schnell, A. et al.: "Restricting Glycolysis Preserves T Cell Effector Functions and Augments Checkpoint Therapy." In: Cell Rep 29 (Oct 2019).
DOI: 10.1016/j.celrep.2019.08.068

Kontakt

PD Dr. rer. nat. Kathrin Renner-Sattler
Klinik und Poliklinik für Innere Medizin III
Telefon: 0941 944-5577
E-Mail: kathrin.renner-sattler@ukr.de
Dr. rer. nat. Christina Bruss
Klinik und Poliklinik für Innere Medizin III
Telefon: 0941 944-5571
E-Mail: christina.bruss@ukr.de
Dr. med. Annette Schnell
Klinik und Poliklinik für Innere Medizin III
Telefon: 0941 944-5510
E-Mail: annette.schnell@ukr.de
Prof. Dr. rer. nat. Marina Kreutz
Klinik und Poliklinik für Innere Medizin III
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Telefax: 0941 944-5593
E-Mail: marina.kreutz@ukr.de
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Letzte Aktualisierung: 04.12.2019 | Online-Redaktion
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