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Glanzlichter biomedizinischer Forschung

Regulierung von Natriumkanälen: Neuer Ansatz bei Herzinsuffizienz?

Die Herzinsuffizienz ist nach wie vor mit einer hohen Mortalität und steigender Inzidenz assoziiert. Die Hälfte der Patienten verstirbt aufgrund von schweren Herzrhythmusstörungen (Arrhythmien). Es ist daher von integraler Bedeutung, die Grundlagen der Arrhythmieenstehung in der Herzinsuffizienz näher zu verstehen.
Wir konnten in den letzten Jahren die Bedeutung des späten Natriumstroms (INaL) für die Arrhythmogenese in der Herzinsuffizienz in experimentellen und klinischen Arbeiten translational herausarbeiten. Es bleibt jedoch unklar, wie dieser proarrhythmogene Strom entsteht.

Der kardiale Natriumkanal Nav1.5 ist die prädominante Natriumkanalisoform im Herzen. Wir konnten in unserer aktuellen Arbeit erstmals die sonst nur im Nervensystem vorkommende Isoform Nav1.8 im humanen Herzmuskel nachweisen. Wir decken ferner einen "Na-Kanal-Isoformswitch" in der menschlichen Herzinsuffizienz mit einer deutlich gesteigerten Expression des Nav1.8 auf und parallel hierzu inverse Regulation ("Downregulation") der kardialen Isoform Nav1.5. Ein weiteren Schritt zielte darauf ab, die resultierende funktionelle Bedeutung aufzuschlüsseln.

Frische Herzmuskelzellen wurden von explantierten humanen Herzen (durch Herztansplantation frei werdende kranke Organe) und Biopsien gewonnen, die wir stets spontan aus mehreren Kliniken abholten und aufwändig isolierten. Zur Verifizierung unserer Befunde erfolgten die Schlüsselexperimente in einer hierfür konzipierten NaV1.8 Knockoutmaus (SCN10A-/-). Bereits unter basalen Bedingungen zeigte sich, dass der proarrhythmogene INaL in der NaV1.8 Knockoutmaus signifikant kleiner ist und sich hierdurch weniger zelluläre Rhythmusstörungen auslösen ließen. In der menschlichen Herzinsuffizienz ist der INaL massiv gesteigert und kann zu letalen Rhythmusstörungen führen. Mittels Patch-Clamp-Technik und spezifischen Nav1.8-Inhibitoren konnten wir zeigen, dass diese Kanalisoform tatsächlich für Entstehung des proarrhythmogenen INaL verantwortlich ist. Verschiedenste experimentelle Ansätze zeigten, dass sich zelluläre Rhythmusstörungen durch Nav1.8-Inhibitoren unterdrücken lassen. Durch Inhibition des Nav1.8 und somit des INaL wurde ferner die pathognomonische Aktionspotentialverlängerung in der Herzinsuffizienz verkürzt, woraus eine elektrische Stabilisierung der Zelle resultiert. Ein weiterer Mechanismus der für zelluläre Proarrhythmie verantwortlich ist, ist das sogenannte SR-Ca-Leck, welches späte Nachdepolarisationen (DADs) als potente Trigger von schweren Rhythmusstörungen verursachen kann. Hier konnten wir dem Nav1.8 eine zentrale Bedeutung für die Entstehung von DADs über das SR-Ca-Leck mittels konfokaler Lasermikroskopie und Fluoreszenzexperimenten beimessen. Aus den beschriebenen Mechanismen resultiert eine Proarrhythmogenität in der Herzinsuffizienz, welche fatale Kammerrhythmusstörungen auslösen kann. Die spezifische Inhibition des Nav1.8 zeigte konsequenterweise potente antiarrhythmische Effekte in verschiedensten experimentellen Ansätzen. Die Besonderheit und der translationale Aspekt dieser Arbeit liegen auch in der exklusiven Verwendung von humanem Myokard und der funktionellen Messung isolierter humaner Kardiomyozyten, was in diesem Umfang sicher einzigartig ist. Um jedoch die Befunde, welche teils mittels pharmakologischen Substanzen gewonnen wurden zu validieren, erfolgten die Schlüsselexperimente erneut in einer NaV1.8 Knockoutmaus (SCN10A-/-) und ließen sich reproduzieren. Die zentrale Bedeutung des NaV1.8 für die Entstehung von INaL und letztendlich Arrhythmien sowie die antiarrhytmische Potenz durch dessen "Ausschaltung" konnte in verschiedenen Experimenten bestätigt werden.      

Zusammenfassend zeigen wir erstmals einen gesteigerten Nav1.8 exklusiv in der humanen Herzinsuffizienz und decken auf, dass der Nav1.8 eine integrale Rolle für die Entstehung von Rhythmusstörungen spielt. Die spezifische Inhibition des gesteigerten Nav1.8 zeigte potente antiarrhythmische Effekte und die Mechanismen wurden aufgeklärt. Da die globale Natriumkanalinhibition paradoxerweise im Menschen zu Fällen eines plötzlichen Herztodes führen kann, stellt unser Ansatz der isoformspezifischen Hemmung eine neuartige Therapieoption dar. Der verwendete Inhibitor PF-01247324 ist oral bioverfügbar und eine verwandte Substanz mit vergleichbaren Eigenschaften ist bereits in der Schmerzforschung klinisch auf seine Sicherheit geprüft worden. Hieraus ergeben sich direkte translationale Implikationen unserer Ergebnisse und eine Anwendbarkeit in ersten klinischen Studien bei Patienten mit Herzinsuffizienz ist durch uns geplant.

Publikation:

Sossalla, Samuel et al.

Differential regulation of sodium channels as a novel proarrhythmic mechanism in the human failing heart. In: Cardiovascular Research, Volume 114, Issue 13, 1 November 2018, Pages 1728–1737. doi.org/10.1093/cvr/cvy152.

Kontakt

Prof. Dr. Samuel Sossalla

Leitender Oberarzt
W2-Professur für experimentielle und interventionelle Kardiolgie

E-Mail: samuel.sossalla@ukr.de

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Letzte Aktualisierung: 06.02.2019 | Online-Redaktion
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