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Glanzlichter biomedizinischer Forschung - September 2015

Untersuchungen zur Wirkungsweise von Deacetylase-Inhibitoren als Krebstherapeutika

Deacetylase-Inhibitoren gehören zur Gruppe der Antikrebs-Substanzen und sind entweder bereits für die Krebstherapie zugelassen (z.B. SAHA/Vorinostat) oder derzeit in der klinischen Prüfung. Bisher wurde angenommen, dass ihre Wirkung auf die Akkumulierung von acetylierten Histon- oder Nicht-Histon-Proteinen zurückzuführen sei. Diese Proteine spielen eine Rolle bei der Kontrolle von Genexpression, Zellproliferation und Zellüberleben. Allerdings konnte der molekulare Wirkmechanismus dieser Substanzen bislang noch nicht vollständig entschlüsselt werden.
Die Arbeitsgruppe um PD Dr. Anne Rascle (AG "STAT5 Signaling", Institut für Immunologie, Direktorin: Prof. Dr. Daniela Männel) konnte bereits in früheren Arbeiten zeigen, dass Deacetylase-Inhibitoren die Transkriptionsaktivität des Onkoproteins STAT5 hemmen. Das Onkoprotein STAT5 steuert wesentlich die Proliferation und das Überleben von Zellen und zeigt bei Krebserkrankungen häufig verstärkte Aktivität (Rascle et al., 2003. Mol. Cell. Biol. 23:4162-4173). Dabei greifen Deacetylase-Inhibitoren nicht bei der Aktivierung von STAT5, dessen Translokation in den Kern oder der Bindung an die DNS an, sondern verhindern die Zusammenlagerung der Transkriptionsmaschinerie. In der vorliegenden Arbeit konnten PD Dr. Anne Rascle und ihre Mitarbeiter nun nachweisen, dass Deacetylase-Inhibitoren die Aktivität von STAT5 hemmen, indem sie die Funktion eines Chromatin-assoziierten Faktors, der zur Gruppe der BET (Bromodomain und Extra-Terminal) -Familie gehört, stören. Dafür wurden molekulare, biochemische und zelluläre Methoden wie Chromatinimmunpräzipitation, RNS-Interferenz, Luciferase Reporter Assays, Gelfiltration und quantitative RT-PCR herangezogen. Die Autoren konnten belegen, dass das BET-Protein Brd2 für die STAT5-Aktivität notwendig ist. Es wird vermutet, das Brd2 bei der Zusammenlagerung der einzelnen Bausteine der Transkriptionsmaschinerie einschließlich TBP (TATA-Box Binding Protein) beteiligt ist. Inkubiert man Zellkulturen mit Deacetylase-Inhibitoren, führt dies zu einem raschen und umfassenden Anstieg der Histon-Acetylierung. Gleichzeitig verschwinden BET-Proteine wie Brd2, die vorzugsweise an acetylierte Histone binden, aus dem Nukleoplasma und verbinden sich mit dem hyperacetylierten Chromatin. Diese massive Umlagerung führt dazu, dass sich Brd2 und der Brd2-Bindungspartner TBP von den STAT5-Zielgenen ablösen.
Die Arbeitsgruppe von PD Dr. Rascle schlägt ein Modell vor, in dem nach Aktivierung von STAT5 (d.h. Phosphorylierung, Transport in den Zellkern und Bindung an die DNS) das BET-Protein Brd2 an STAT5-verantwortliche Promotoren andockt. Dies führt zum korrekten Zusammenbau der grundlegenden Transkriptionsmaschinerie und leitet die Transkriptionsaktivierung ein. Eine Behandlung mit Deacetylase-Inhibitoren führt aufgrund der Fehllokalisation von Brd2 zu dessen Abbau und verhindert so die Bildung und Stabilisierung des initialen Transkriptionskomplexes. Als Folge davon findet keine Transkription der STAT5-Zielgene mehr statt.
Diese Studie konnte erstmals nachweisen, dass Deacetylase-Inhibitoren die Funktion von BET-Proteinen unterdrücken. Dies hat große Bedeutung für die Behandlung von Patienten mit diesen Therapeutika, vor allem in Hinblick auf eine spezifische Anwendung und mögliche Nebenwirkungen. Des Weiteren wurden in dieser Arbeit BET-Proteine als mögliche Zielmoleküle für therapeutische Ansätze bei der Behandlung von STAT5-assoziierten Krebsformen identifiziert.

Publikation:
Deacetylase inhibitors repress STAT5-mediated transcription by interfering with bromodomain and extra-terminal (BET) protein function.
In: Nucleic Acids Research 2015, volume 43, 3524-3545
doi: 10.1093/narlgkv188
S. Pinz, S. Unser, D. Buob, P. Fischer, B. Jobst, A. Rascle 

    Kontaktdaten
PD Dr. rer. nat. Anne Rascle PD Dr. rer. nat. Anne Rascle
Institut für Immunologie
> Curriculum vitae
Telefon: 0941 944-5467
E-Mail: anne.rascle@ukr.de
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Letzte Aktualisierung: 01.09.2015 | Online-Redaktion
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