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Klinik und Poliklinik für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie

Forschung

AG Bauer

Mitarbeiter:

  • AG-Leiter: Prof. Dr. Richard Bauer
  • TA: Brigitta Hauer
  • Naturwissenschaftliche Doktorandin: Karin Bauer

Unsere wissenschaftliche Arbeit befasst sich mit dem Thema Zell-Zell und Zell-Matrixverbindungen bei der Progression des oralen Plattenepithelkarzinoms. Hierbei untersuchen wir zwei Arten von Proteinen, die bei der Entstehung von Tumoren eine Rolle spielen. Zum einen sind dies zellmembranständige, kalziumabhängige Zell-Zell-Adhäsionsmoleküle wie Cadherine welche für den Zusammenhalt der Zellen untereinander und die Aufrechterhaltung epithelialer Architektur verantwortlich sind. Hierbei konzentrieren sich unsere Forschungsarbeiten im oralen Plattenepithelkarzinom auf die fehlerhafte Expression und Prozessierung von P-cadherin während der Tumorprogression. Untersucht werden auch damit einhergehende fehlgeleitete zelluläre Signalwege, welche die Tumorentwicklung beeinflussen. Zum anderen analysieren wir den Einfluss von fehlerhaft sezernierten Proteinen, die in der Mikroumgebung von Tumoren einen negativen Einfluss auf das Verhalten von Tumorzellen ausüben welches beispielsweise zu erhöhter Migration, Invasivität oder zu gesteigerter Proliferation führt. Trunkierte Formen und fehlerhafte Expression von P-cadherin oder dem FACIT-Kollagen XVI spielen bei der Proliferation und Invasion entarteter Keratinozyten eine Rolle.

  • Zell-Zell-Verbindungen bei der Tumorentstehung

    Unsere bisherigen Ergebnisse zeigen, dass der Verlust von Volllänge P-cadherin und trunkierte Formen dieses Membranproteins eine funktionelle Schlüsselrolle bei der Dedifferenzierung oraler Keratinozyten spielen. Weiterhin zeigte eine trunkierte, 50 kDa Variante erheblichen Einfluss auf die Auswanderung und Invasion oraler Plattenepithelkarzinomzellen und maligner Melanozyten. Es konnte nachgewiesen werden, dass P-cadherin auf Signalwege Einfluss nimmt, die eine Rückführung dedifferenzierter Keratinozyten in differenzierte, epitheliale Zellarten ermöglichen.

    Patienten mit oralem Plattenepithelkarzinom verlieren im Laufe der Tumorprogression membranständiges P-cadherin. Sowohl in vivo als auch in vitro ließ sich zeigen, dass während der Tumorentstehung im oralen Plattenepithel eine Trunkierung von P-cadherin erfolgt. In Zelllysaten und im Überstand von malignen oralen Keratinozyten wurde ein 50 kDa Fragment nachgewiesen. Differenzierte Zellen, die ein Keratinozyten-spezifisches Zytokeratinexpressionsprofil zeigten exprimierten gleichzeitig noch Volllänge P-cadherin. Dedifferenzierte Zellen wiesen jedoch nur die trunkierte Form von P-cadherin auf. Nach Behandlung der Zellen mit einem löslichem, rekombinant hergestellten, 50 kDa P-cadherin Fragment schwächte dies die Gewebsintegrität, die Separation der Zellen wurde angeregt und deren Migration wurde ermöglicht. In unserer Forschergruppe gehen wir unter anderem der Frage nach welchen Effekt die Transduktion von P-cadherin auf ursprünglich Cadherin-defiziente Zellen aus dem oralem Plattenepithelkarzinom hat. Mit Hilfe der durchgeführten Experimente wurde analysiert, welche Signalwege durch P-cadherin kontrolliert werden. Es zeigte sich, dass eine Induktion der P-cadherinexpression in entarteten Keratinozyten von einer mesenchymalen zu einer epithelialen Transduktion führt. Dies wurde makroskopisch sichtbar, indem die Zellen eine epithelartige pflastersteinartige Morphologie annahmen. Auf molekularer Ebene wurde die epitheliale Transformation durch die Inaktivierung der Kinase GSK-3beta und der darauf folgenden Snail-Phosphorylierung erreicht. Die Kinase interagiert hierbei direkt mit Snail welches aus dem Kern transloziert wird. Da Snail ein Repressor von E-cadherin ist, kam es zu einer Re-expression von E-cadherin auf mRNA-Ebene. Weiterhin bewirkt Volllänge P-cadherin in oralen Plattenepithelkarzinomzellen, dass beta-Catenin vom Kern an die Membran transloziert wird und   die Vitronektinexpression sinkt, was ebenfalls auf eine molekulare epithelial-mesenchymale Transduktion hinweist.

  • Zell-Matrix-Verbindungen bei der Tumorentstehung

    Wir untersuchen außerdem Veränderungen der Zell-Matrix- Verbindung im oralen Plattenepithelkarzinom. Kollagen XVI scheint hierbei eine Rolle zu spielen. Bei diesem Protein handelt es sich um ein FACIT-Kollagen (fibril associated collagen with interrupted triple helix). In der Haut und oralen Mucosa ist das Protein an der   Verbindunszone zwischen Dermis und Epidermis lokalisiert. Hier spielt es eine Rolle bei der Integrität der Basalmembran und der Vernetzung elastischer Fibrillen. Kollagen XVI wird von Fibroblasten und Keratinozyten gebildet und kann mit Zell-Matrix-Rezeptoren, den Integrinen alpha1 und alpha2, interagieren. An Immunfluoreszenzfärbungen von Paraffinschnitten konnten wir zeigen, dass Kollagen XVI in Patienten mit oralem Plattenepithelkarzinom in Keratinozyten der oberen Epithelschichten stark exprimiert ist. In stabil transfizierten Zellklonen zeigte sich nach Überexpression von Kollagen XVI in der oralen Plattenepithelkarzinomzelllinie PCI13 eine Induktion der Expression des integrinassoziierten Proteins Kindlin-1. Zudem wurde eine Vermehrte Interaktion dieses Proteins mit Integrinen festgestellt. Zugleich belegten durchflußzytometrische Analysen, dass die Aktivität von Integrinen nach Überexpression von Kollagen XVI in aberranten Keratinozyten signifikant erhöht war. Zellzyklusanalysen ergaben, dass Zellen die Kollagen XVI überexprimieren verfrüht in die S-Phase des Zellzyklus eintreten erhöhte Proliferationsaktivität zeigen. Außerdem erwiesen sich Kollagen XVI überexprimierende Zellen nach gewisser Zeit invasiver als Kontrollzellen ohne Kollagen XVI – expression. Unsere bisherigen Studien zu Kollagen XVI belegen, dass nach übermäßiger Expression in der Umgebung entarteter Zellen, diese einen aggressiveren Phänotyp zeigen.

  • Publikationen

    1: Dowejko A, Bauer R, Bauer K, Müller-Richter UD, Reichert TE. The human HECA interacts with cyclins and CDKs to antagonize Wnt-mediated proliferation and chemoresistance of head and neck cancer cells. Exp Cell Res. 2011 Nov 10. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 22100912.

    2: Bauer K, Dowejko A, Bosserhoff AK, Reichert TE, Bauer R. Slit-2 facilitates interaction of P-cadherin with Robo-3 and inhibits cell migration in an oral squamous cell carcinoma cell line. Carcinogenesis. 2011 Jun;32(6):935-43. Epub 2011 Mar 31. PubMed PMID: 21459757.

    3: Bauer R, Ratzinger S, Wales L, Bosserhoff A, Senner V, Grifka J, Grässel S. Inhibition of collagen XVI expression reduces glioma cell invasiveness. Cell Physiol Biochem. 2011;27(3-4):217-26. Epub 2011 Apr 1. PubMed PMID: 21471710.

    4: Ratzinger S, Grässel S, Dowejko A, Reichert TE, Bauer RJ. Induction of type XVI collagen expression facilitates proliferation of oral cancer cells. Matrix Biol. 2011 Mar;30(2):118-25. Epub 2011 Jan 18. PubMed PMID: 21251976.

    5: Bauer K, Dowejko A, Bosserhoff AK, Reichert TE, Bauer RJ. P-cadherin induces an epithelial-like phenotype in oral squamous cell carcinoma by GSK-3beta-mediated Snail phosphorylation. Carcinogenesis. 2009 Oct;30(10):1781-8. Epub 2009 Jul 14. PubMed PMID: 19654099.

    6: Dowejko A, Bauer RJ, Müller-Richter UD, Reichert TE. The human homolog of the Drosophila headcase protein slows down cell division of head and neck cancer cells. Carcinogenesis. 2009 Oct;30(10):1678-85. Epub 2009 Jul 30. PubMed PMID: 19643820.

    7: Driemel O, Müller-Richter UD, Hakim SG, Bauer R, Berndt A, Kleinheinz J, Reichert TE, Kosmehl H. Oral acantholytic squamous cell carcinoma shares clinical and histological features with angiosarcoma. Head Face Med. 2008 Jul 31;4:17. PubMed PMID: 18671846; PubMed Central PMCID: PMC2515303.

    8: Bauer R, Dowejko A, Driemel O, Bosserhoff AK, Reichert TE. Truncated P-cadherin is produced in oral squamous cell carcinoma. FEBS J. 2008 Aug;275(16):4198-210. Epub 2008 Jul 11. PubMed PMID: 18637117.

    9: Morsczeck C, Ernst W, Florian C, Reichert TE, Proff P, Bauer R, Müller-Richter U, Driemel O. Gene expression of nestin, collagen type I and type III in human dental follicle cells after cultivation in serum-free medium. Oral Maxillofac Surg. 2008 Jul;12(2):89-92. Epub 2008 Jun 3. PubMed PMID: 18618166.

    10: Bauer R, Bosserhoff AK. Functional implication of truncated P-cadherin expression in malignant melanoma. Exp Mol Pathol. 2006 Dec;81(3):224-30. Epub 2006 Aug 17. PubMed PMID: 16919267.

    11: Driemel O, Berndt A, Hartmann A, Mueller-Richter UD, Bauer R, Reichert TE, Kosmehl H. [Clinical and immunohistochemical findings of intra- and extraoral angiosarcomas]. Mund Kiefer Gesichtschir. 2006 Jul;10(4):239-47. German. PubMed PMID: 16788797.

    12: Bauer R, Wild PJ, Meyer S, Bataille F, Pauer A, Klinkhammer-Schalke M, Hofstaedter F, Bosserhoff AK. Prognostic relevance of P-cadherin expression in melanocytic skin tumours analysed by high-throughput tissue microarrays. J Clin Pathol. 2006 Jul;59(7):699-705. Epub 2006 Mar 24. PubMed PMID: 16565225; PubMed Central PMCID: PMC1860409.

    13: Kuphal S, Bauer R, Bosserhoff AK. Integrin signaling in malignant melanoma. Cancer Metastasis Rev. 2005 Jun;24(2):195-222. Review. PubMed PMID: 15986132.

    14: Bauer R, Hein R, Bosserhoff AK. A secreted form of P-cadherin is expressed in malignant melanoma. Exp Cell Res. 2005 May 1;305(2):418-26. PubMed PMID: 15817166.