Tumor- und Immunzell-Metabolismus

• Prof. Dr. rer. nat. Marina Kreutz
• Dr. med. Peter Siska
• Dr. Carina Matos
• Magdalena Schmatz (MD student)
• Michael Althammer (PhD studen)
• Florian Voll (PhD)
• Leopold Kinzel (technician)
• Alice Peuker (technician)
• Gabriele Schönhammer (technician)
• Marcus Kielmanowicz (technician)

Der aktive Metabolit von Vitamin D3 ist nicht nur entscheidend für die Regulation des Kalzium-Stoffwechsels, sondern moduliert auch die Funktion verschiedener Immunzellen. Eines unserer Projekte untersucht, inwieweit der Vitamin D3 Metabolismus die Differenzierung und Aktivierung von Immunzellen verändert. Wir konnten zeigen, dass neben der Niere, auch Immunzellen aus dem Vorläufer 25-Hydroxyvitamin D3 den physiologisch aktiven Vitamin D3 Metaboliten 1,25-Dihydroxyvitamin D3 produzieren können. Dies induziert tolerogene dendritische Zellen und führt zur Differenzierung induzierter regulatorischer T Zellen. Daneben konnten wir zeigen, dass hohe Serum Spiegel des aktiven Vitamin D Metaboliten 1,25-Dihydroxyvitamin D3 in Stammzell-Transplantationspatienten mit einer verminderten Mortalität assoziiert ist. Die zugrundeliegenden Mechanismen testen wir aktuell in einem Tiermodell der Knochenmarkstransplantation im Rahmen eines DFG geförderten Transregio Projektes (https://www.gvhgvl.de/projekte-publikationen/projekte/projektbereich-b) - Projekt B12.

Ein weiteres Projekt beschäftigt sich mit der Interaktion von Immunzellen und Tumorzellen im Tumormilieu. Ein typisches Charakteristikum von Tumorzellen ist die gesteigerte Aufnahme und Abbau von Glukose ("Warburg Effekt"), der zu einer Ansäuerung der Tumorumgebung und zu einer Akkumulation von Laktat führt. Wir und andere konnten zeigen, dass Laktat die Aktivierung von T-Zellen inhibiert.   Neben der Analyse der metabolischen Interaktion von Tumor-und Immunzelle, interessiert uns besonders inwieweit T-Zellen durch genetische oder pharmakologische Modulation fit für den Einsatz im Tumor gemacht werden können. In aktuellen Arbeiten konnten wir zeigen, dass über pharmakologische Intervention die Laktatsekretion inhibiert und dadurch eine Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren verbessert werden kann. Die gezielte pharmakologische Inhibition der Glykolyse und/oder anderer Stoffwechselwege stellt somit eine therapeutische Möglichkeit dar, die Eliminierung des Tumors direkt und/oder durch eine Aktivierung des Immunsystems zu erreichen.

Ein weiterer Ansatzpunkt T Zellen im Tumor resistent gegen das metabolische Milieu zu machen, stellt der Glutaminstoffwechsel dar. Tumorzellen nehmen Glutamin auf, wandeln es in Glutamat um, welches häufig im Austausch gegen Cystein sezerniert wird. Glutamat weist in Abhängigkeit von der Konzentration und vom Aktivierungszustand der T Zellen immunsuppressive Effekte auf. Durch gezielte Manipulation sollen T Zelle im Tumor gegen Glutamat resistent gemacht werden und damit in ihrer Funktion gestärkt werden.  

Es ist bekannt, dass der Lipidmetabolismus der T-Zellen und der myeloiden Zellen für eine effektive Immunantwort entscheidend ist. Wir beschäftigen uns mit lipidmetabolischen Stoffwechselwegen der Immunzellen in humanen Tumoren. Durch die Analyse der Nierenzellkarzinome und anderer Tumorentitäten sollen metabolische Signalwege der Tumor-infiltrierenden Immunzellen verstanden und neue therapeutische Angriffspunkte identifiziert werden.

2020 
Helga-Reifert-Award for experimental cancer Research, Siska P 

2018
Sabri Ulker Early-Career Award
Cell Symposium Translational Immunometabolism, Basel, Suisse, Renner K  

• Renner K, ... Siska PJ, …Kreutz M (2019) Restricting Glycolysis Preserves T Cell Effector Functions and Augments Checkpoint Therapy. Cell Reports 29 (1), 135-150.e9. (Zitiert von: 35)
• Brand A, ….Renner K, Kreutz M (2016) LDHA-Associated Lactic Acid Production Blunts Tumor Immunosurveillance by T and NK Cells. Cell Metab. Nov 8;24(5):657-671 (Zitiert von: 517)
• Fischer K, …Renner K,… Kreutz M (2007) Inhibitory effect of tumor cell derived lactic acid on human T cells. Blood 109:3812-3819 (Zitiert von: 1080)
• Gottfried E., Kunz-Schughart L., Ebner S, Mueller-Klieser W, Hoves S, Andreesen R, Mackensen A, Kreutz M (2005) Tumor-derived lactic acid modulates dendritic cell activation and antigen expression. Blood 107:2013-2 (Zitiert von: 428)
• Fritsche J, Mondal K, Ehrnsperger A, Andreesen R, Kreutz M (2003), Regulation of 25-hydroxyvitamin D3-1alpha-hydroxylase and production of 1alpha25-dihydroxyvitamin D3 by human dendritic cells. Blood 102:3314-3316 (Zitiert von: 278)
• Granata C, Oliviera R, Little JP, Renner K, Bishop D. Training intensity modulates changes in PGC-1α and p53 protein content and mitochondrial respiration, but not markers of mitochondrial content in human skeletal muscle. FASEB J. 2016 Feb;30(2):959-70. (Zitiert von: 136)
• Klootwijk ED, Reichold M, ….Renner K,…Warth R,   Kleta R, Mistargeting of Peroxisomal EHHADH and Inherited Renal Fanconi Syndrome. New England Journal of Medicine, N Engl J Med. 2014 Jan 9;370(2):129-38. (Zitiert von: 76)
• Gerriets VA, Kishton RJ, …, Siska PJ, …, Rathmell JC. Foxp3 and Toll-like receptor signaling balance Treg cell anabolic metabolism for suppression. Nature Immunology. 2016 Oct 3. doi: 10.1038/ni.3577 (Zitiert von: 243)
• Siska PJ, Beckerman KE, … , Rathmell JC. Mitochondrial Dysregulation and Glycolytic Insufficiency Impair CD8 T Cells Infiltrating Human Renal Cell Carcinoma. JCI Insight. 2017 Jun 15;2(12) (Zitiert von: 125)
•  Siska PJ, Johnpulle RAN, …, Johnson DB. Deep exploration of the immune infiltrate and outcome prediction in testicular cancer by quantitative multiplexed immunohistochemistry and gene expression profiling. Oncoimmunology. 2017 Mar 20;6(4):e1305535 (Zitiert von: 33)
• Gemta LF, Siska PJ, …, Bullock TNJ. Impaired enolase 1 glycolytic activity restrains effector functions of tumor-infiltrating CD8+ T cells. Sci Immunol. 2019 Jan 25;4(31) (Zitiert von: 31)
• Li C, Zhu B, … Siska PJ, … Sun J. The Transcription Factor Bhlhe40 Programs Mitochondrial Regulation of Resident CD8+ T Cell Fitness and Functionality. Immunity. 2019 Sep 17;51(3) (Zitiert von: 46)

• Regulation der Immunbalance während der allogenen Stammzelltransplantation durch Vitamin D3, DFG Transregio 221 Projekt B12
• Metabolische Reprogrammierung von CD4+ T Zellen, LIT
• Metabolic targeting of immune cells and tumor cells, Merck
• Metabolische (Dys-) Regulation der Immunantwort bei Covid-19 Patienten, Bayrisches Staatsministerium für Wissenschaft und Kunst
• T cell lipid metabolism as an immune "checkpoint” in renal cell carcinoma (Else-Kröner-Fresenius Stiftung)
• DICIT trial. Efficacy of diclofenac added to ongoing PD-1 inhibitor therapy in metastatic melanoma patients (Universität Mainz und Universität Duisburg-Essen, Förderschwerpunkt Translationale Onkologie der DKH)