Tumor- und Immunzell-Metabolismus

• Prof. Dr. rer. nat. Marina Kreutz
• Dr. rer. nat. Nathalie Babl
• Dr. rer. nat. Carina Matos
• Dr. rer. nat. Christina Bruss
• Dr. med. Christina Brummer 
• Johanna Laufs (MD student)
• Sarah Friedl (Master student)
• Michael Althammer (PhD student)
• Florian Voll (PhD)
• Leopold Kinzel (technician)
• Alice Peuker (technician)
• Gabriele Schönhammer (technician)

Der aktive Metabolit von Vitamin D3, 1,25-Dihydroxyvitamin D3, ist nicht nur entscheidend für die Regulation des Kalzium-Stoffwechsels, sondern moduliert auch die Differenzierung und Aktivierung von Immunzellen. Verschiedene Arbeiten, u.a. von unserer Gruppe, zeigen, dass neben der Niere, auch Immunzellen 1,25-Dihydroxyvitamin D3 produzieren können. Dies induziert tolerogene dendritische Zellen und führt zur Differenzierung induzierter regulatorischer T Zellen. Zudem korrelieren hohe 1,25-Dihydroxyvitamin D3 Serum Spiegel in Stammzell-Transplantationspatienten mit einer verminderten Mortalität. Die zugrundeliegenden protektiven Mechanismen werden derzeit von Dr. Carina Matos zusammen mit Michael Althammer im Rahmen eines von der DFG geförderten Transregio-Projekts (Projekt B12) in einem Tiermodell der Knochenmarktransplantation untersucht.

Ein weiteres Projekt beschäftigt sich mit der Interaktion von Immunzellen und Tumorzellen im Tumormilieu. Ein typisches Charakteristikum von Tumorzellen ist die gesteigerte Glukose Aufnahme und der Abbau von Glukose ("Warburg Effekt"), wodurch es zur Ansäuerung und zu einer Akkumulation von Laktat im Tumor kommt. Unser Labor ist weltweit führend in der Analyse der immunsuppressiven Wirkung des Warburg Effekts. Hierbei interessiert uns besonders, inwieweit eine gezielte genetische oder pharmakologische Intervention Immunzellen fit für den Einsatz im Tumor machen kann. Diese Arbeiten werden in enger Zusammenarbeit mit dem Leibniz Institute für Immunotherapie/LIT in Regensburg von Florian Voll durchgeführt. In aktuellen Arbeiten konnten wir zeigen, dass die pharmakologische Inhibition des Tumor Glukose-Stoffwechsels eine Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren verbessern kann.

Die besondere Glukose-Stoffwechselsituation im Tumormilieu kann auch gezielt therapeutisch genutzt werden, um Tumorzellen direkt anzugreifen. Hierbei untersuchen wir Medikamente wie z.B. Diflunisal oder Diclofenac, die unter sauren Bedingungen – wie sie typischerweise im Tumorgewebe vorliegen – besonders effektiv Tumorzellen eliminieren ohne gesundes Gewebe oder Immunzellen zu schädigen. Ziel der Untersuchungen von Dr. Christina Bruss ist es insbesondere, Mechanismen der selektiven anti-Tumorwirkung zu klären.

Aufbauend auf diesen Erkenntnissen untersuchen wir in einem weiteren Projekt, wie onkolytische Viren - eine alternative Form der Immuntherapie - den Metabolismus von Tumor- und myeloiden Zellen beeinflussen, da myeloide Zellen je nach metabolischem Phänotyp entweder tumorfördernd oder tumorhemmend wirken können. Das Reform E-geförderte Projekt wird gemeinsam von Dr. Nathalie Babl und Sarah Friedl (Med III) sowie Prof. Dr. Barbara Schmidt und Dr. Philipp Schuster (Inst. für Mikrobiologie) bearbeitet, mit dem Ziel, die Effizienz der onkolytischen Virus-Therapie durch metabolische Interventionen und die Reprogrammierung tumorassoziierter myeloider Zellen zu steigern.

Neben dem lokalen metabolischen Zusammenspiel im Tumormikromilieu, konnten wir im Tiermodell zeigen, dass auch die systemische Stoffwechsellage/Übergewicht zur Dysregulation der Immunzell-Verteilung führt. In Kooperation mit dem Centrum für Translationale Onkologie (Prof. Dr. Tobias Pukrop) untersucht Dr. Christina Brummer daher, inwieweit körperliche Aktivität und die damit zusammenhängenden metabolischen Veränderungen antitumorale Immunzellen mobilisieren können. Ziel dieser Studie ist es, die molekularen Grundlagen bewegungsvermittelter immunologischer Prozesse besser zu verstehen, um körperliche Aktivität als wirksamen Bestandteil in onkologische Präventions- und Therapiekonzepte zu integrieren.

2024
Nachwuchs-Publikationspreis der Uniklinik Regensburg für die Publikation "MCT4 blockade increases the efficiacy of immune checkpoint blockade " (Dr. rer. nat. Nathalie Babl)  

• Renner K, ... Siska PJ, …Kreutz M (2019) Restricting Glycolysis Preserves T Cell Effector Functions and Augments Checkpoint Therapy. Cell Reports 29 (1), 135-150.e9. (Zitiert von: 279- Angaben aus Google Scholar 4/2025)
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• Fischer K, …Renner K,… Kreutz M (2007) Inhibitory effect of tumor cell derived lactic acid on human T cells. Blood 109:3812-3819 (Zitiert von: 2012)
• Gottfried E., Kunz-Schughart L., Ebner S, Mueller-Klieser W, Hoves S, Andreesen R, Mackensen A, Kreutz M (2005) Tumor-derived lactic acid modulates dendritic cell activation and antigen expression. Blood 107:2013-2 (Zitiert von: 790)
• Fritsche J, Mondal K, Ehrnsperger A, Andreesen R, Kreutz M (2003), Regulation of 25-hydroxyvitamin D3-1alpha-hydroxylase and production of 1alpha25-dihydroxyvitamin D3 by human dendritic cells. Blood 102:3314-3316 (Zitiert von: 348)
• Brummer C, .....Kreutz M( 2024) The Tumor Metabolite 5′-Deoxy-5′Methylthioadenosine (MTA) Inhibits Maturation and T Cell-Stimulating Capacity of Dendritic Cells. Cells 13(24), 2114; doi.org/10.3390/cells13242114
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• Schreiber L, ....... Kreutz M, Matos C (2024). Strain specific differences in vitamin D3 response: impact on gut homeostasis. Front Immunol. 2024 Mar 1;15:1347835. doi: 10.3389/fimmu.2024.1347835. PMID: 38495883; PMCID: PMC10943696.
• Babl N, ......., Kreutz M, Renner K. (2023) MCT4 blockade increases the efficacy of immune checkpoint blockade. J Immunother Cancer. 2023 Oct;11(10):e007349. doi: 10.1136/jitc-2023-007349. PMID: 37880183; PMCID: PMC10603342. doi: 10.1136/jitc-2023-007349
• Babl N, Hofbauer J, Matos C, ....... Kreutz M, Schnell A. (2023) Low-density lipoprotein balances T cell metabolism and enhances response to anti-PD-1 blockade in a HCT116 spheroid model. Front Oncol. Jan 27;13:1107484. doi: 10.3389/fonc.2023.1107484. PMID: 36776340; PMCID: PMC9911890.
• Siska PJ, Decking SM, Babl N, Matos C, Bruss C, .....Kreutz M*, Renner K*. (2021) Metabolic imbalance of T cells in COVID-19 is hallmarked by basigin and mitigated by dexamethasone. J Clin Invest. Nov 15;131(22):e148225. doi: 10.1172/JCI148225, *Contributed equally

• Regulation der Immunbalance während der allogenen Stammzelltransplantation durch Vitamin D3, DFG Transregio 221 Projekt B12
• Metabolische Reprogrammierung von CD4+ T Zellen, LIT
• Metabolic targeting of immune cells and tumor cells, Merck
• DICIT trial. Efficacy of diclofenac added to ongoing PD-1 inhibitor therapy in metastatic melanoma patients (Universität Mainz und Universität Duisburg-Essen, Förderschwerpunkt Translationale Onkologie der DKH)