Else Kröner-Fresenius-Stiftung: Entwicklung und Evaluation neuer pathophysiologisch relevanter Scores für die Prädiktion der akuten Graft-versus-Host Erkrankung und des Überlebens nach allogener Stammzelltransplantation
Die aGvHD des Darms stellt eine ernste und mitunter lebensbedrohliche Komplikation der allogenen Stammzelltransplantation dar. Ein Verlust der bakteriellen Vielfalt im Darm spielt eine wichtige Rolle bei der Ausprägung der aGvHD und beeinflusst das Überleben nach ASZT. Es ist daher von zentraler Bedeutung, Veränderungen der bakteriellen Zusammensetzung frühzeitig zu erkennen und so Risikopatienten für eine GvHD-bedingte Mortalität zu identifizieren. Bereits in eigenen Vorarbeiten konnten bakterielle Stoffwechselprodukte detektiert werden, welche signifikant mit dem Überleben korrelieren. Deren prädiktive Bedeutung soll nun multizentrisch validiert, die zugrundeliegende Pathophysiologie näher untersucht sowie mögliche neue Biomarker im Blut identifiziert werden. Im Rahmen des von der Else Kröner-Fresenius-Stiftung geförderten Verbundantrags betreut Regensburg die 7 deutschen Teilnehmer des Internationalen, von den Professoren Jamie Ferrara und John Levine aus dem Mt. Sinai Krankenhaus in New York geleiteten MAGIC Konsortiums, das sich der Validierung von GvHD-Biomarkern und der Entwicklung Biomarker-getriggerter klinischer Studien verschrieben hat. Regensburg hat dafür das einzige real-time Biomarker Labor außerhalb der USA etabliert und sich die Einbindung von Mikroparametern als zusätzliche GvHD-Biomarker zum Ziel gesetzt.
DFG Sonderforschungsbereich Transregio 221 GvHGvL (Sprecher Prof. Dr. W. Herr), Projekt B13: „Enterokokken bei allogener SZT – Indikatoren der GvHD-Dysbiose oder echte GvHD-Pathogene?“
Gemeinsam mit Prof. A. Gessner sind D. Weber und E. Meedt PIs des Projekts B13. Im Projekt werden Enterokokkenstämme von Patienten nach ASZT gesammelt, funktionell in Zellkulturen und genomisch charakterisiert und in Tiermodellen der GvHD auf die stammspezifische GvHD-Modulation sowie mögliche Ansätze zur GvHD- und Enterokokken-Modulation durch protektive Mikrobiota untersucht.
CRC1371 Mikrobiomsignaturen im Gastrointestinaltrakt (Sprecher Prof. Dr. D. Haller, TUM München/Weihenstephan), Projekt P04: Modulation der T-Zell Antwort durch intestinale Dysbiose und GvHD nach allogener Stammzelltransplantation.
Im Projekt P04 analysieren Prof. D. Busch (TUM) und E. Meedt als PIs gemeinsam mit E. Holler als Senior Advisor die Immunregulation in Darmbiopsien bei GvHD und ihre Beeinflussung durch das Mikrobiom, durch die Gabe von Antibiotika sowie durch therapeutischen oder prophylaktischen fäkalen Mikrobiomtransfer mittels neuartiger Mulitplextechnologien zur Einzelzellcharakterisierung wie Chip-Cytometrie und scRNA Sequenzierung (10xgenomics). Aus GvHD-Biopsien isolierte klonale T-Zell Rezeptoren sollen auf Reaktivität gegen bakterielle Antigene getestet werden.
Wilhem Sander-Stiftung: Immundysregulation in intestinalen Biopsien und Intestinale IgA-positive Zellen als Prädiktoren eines Rezidivs nach allogener Stammzelltransplantation.
Mittels RNA-Technologien und Immunfluoreszenz/Immunhistologie werden gemeinsam mit dem Institut für Pathologie (Ansprechpartner Prof. M. Evert) mikrobiomabhängige Rezeptoren und Pathways der Immunregulation in Darmbiopsien in Relation zu den histologischen Veränderungen weiter charakterisiert. Schwerpunkt in den letzten Jahren waren die Immunregulation über die Rezeptoren von kurzkettigen Fettsäuren, wie die GPR-Rezeptoren 41,43 und 109, die Bedeutung von IL22 in der Stabilisierung der GvHD sowie die Immunregulation durch das Enzym IDO als Bindeglied zwischen innate immunity und regulatorischen T Zellen. In einem aktuellen Projekt wird die prognostische und immunregulatorische Bedeutung von IgA-positiven Plasmazellen im Darm und deren Regulation durch das Mikrobiom untersucht.
Bayrisches Zentrum für Krebsforschung (BZKF): Biomarker als Prädiktoren für die späte akute und chronische GvHD im Zeitraum des Ausschleichens/Absetzens der Immunsuppression nach allogener Stammzelltransplantation
Derzeit werden im Rahmen laufender Studien prognostische und diagnostische Biomarker der frühen akuten und chronischen GvHD am UKR und den BZKF Standorten Erlangen und Würzburg im Rahmen des internationalen MAGIC Konsortiums und des TR221 Projekts B10 zur chronischen GvHD untersucht. Für den Verlauf bei Patienten ist aber oft die späte akute GvHD und die Vorhersage der chronischen GvHD von Bedeutung, deren Pathophysiologie durch die Reduktion und das Ausschleichen der immunsuppressiven Prophylaxe im Zeitraum von 90 bis 360 Tagen bestimmt wird. Dieser bisher nicht erfasste Zeitraum wird i. R. der beantragten Begleituntersuchungen systematisch mit etablierten und neuen Serumbiomarkern und erstmals in Relation zur Veränderung bzw. zum Absetzen der Immunsuppression analysiert. Neben Serumbiomarkern sollen Veränderungen im Stuhlmikrobiom und ihre Rolle bei der besonders gefürchteten späten akuten Darm-GvHD und systemischen Manifestationen der cGvHD analysiert werden. Langfristiges Ziel ist die Nutzung von Biomarkern für ein Risko adaptiertes Ausschleichen der immunsuppressiven Prophylaxe/Therapie.
Wilhelm-Sander-Stiftung (Antrag eingereicht): Calprotectin in der GvHD: Indikator für bakterielle Translokation?
Der Gebrauch systemischer Antibiotika ist im Setting der ASZT ein doppelschneidiges Schwert. Während kein Zweifel daran besteht, dass ein früher und prolongierter Einsatz systemischer Antibiotika eine schwere intestinale Dysbiose mit Verlust regulatorischer T-Zellen verursacht, welche wiederum mit einem erhöhten Risiko für eine GvHD-assoziierte Mortalität verbunden ist, stehen diese Beobachtungen in Widerspruch zu den ursprünglichen Daten aus den frühen 1970er Jahren, wonach keimfrei gehaltenen Mäuse nach Knochenmarktransplantation keine GvHD entwickelten. Auch aktuelle Daten belegen, dass eine Suppression der bakteriellen Translokation im intestinalen Gewebe, welche als erheblicher Stimulator einer Neutrophileninfiltration und Co-Stimulator alloreaktiver Immunzellen und damit als wesentliches Merkmal der GvHD gilt, z.B. durch eine kurzzeitige Antibiotikatherapie zu Beginn bzw. in der Initiierungsphase einer aGvHD, protektive Effekte auf die GvHD-Entwicklung und das Überleben haben kann. In Vorarbeiten konnten wir anhand einer Microarray Analyse an gastrointestinalen Biopsien zeigen, dass S100A8/9 (heterodimer forming calprotectin (CAL)) und CD16a/b Gene bei Vorliegen einer aGvHD hochreguliert werden und eine starke Korrelation mit der mucosalen Neutrophileninfiltration nachweisen. Zudem zeigte die Calprotectin Expression eine starke prognostische Relevanz für die TRM nach ASZT. Unser Ziel ist es daher die Bedeutung der Calprotectin-Expression in gastrointestinalen Biopsien als prognostischen Biomarker für die aGvHD sowie als Marker der bakteriellen Translokation zu untersuchen.
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